Crevni mikrobiom svake osobe je jedinstven i podložan promenama. Na njega utiču ishrana, uslovi okoline, ali i lekovi koji se koriste u lečenju kardiovaskularnih bolesti. Dosadašnja istraživanja u okviru farmakomikrobiomike pokazuju da postoji veza između kardiovaskularnih lekova i mikrobioma creva.
Studije ukazuju da crevni mikrobiom ima direktan uticaj na metabolizam lekova kao i da lekovi mogu da dovedu do promene u koncentraciji i vrsti mikroorganizama koji čine crevni mikrobiom. Dalja istraživanja odnosa crevnog mikrobioma i lekova za kardiovaskularne bolesti otvaraju put ka boljoj personalizovanoj terapiji koja bi doprinela i boljem ishodu lečenja.
Šta je mikrobiom?
Nevidljivi ljudskom oku mikroorganizmi su prisutni u svakom delu našeg organizma uključujući gastrointestinalni trakt, pluća i kožu. Zdrav mikrobiom osobe sastoji se od više ćelija nego ceo organizam čoveka kog naseljava. Čine ga različite bakterije, gljivice, protozoe i virusi. Nazivaju se i “nevidljivi organ” jer su delom odgovorne za proces varenja, sintezu vitamina, odbranu od patogenih mikroba…
Od čega zavisi sastav mikrobioma?
Na njihovu vrstu i broj utiče svaki aspekt našeg života, od geografije do načina ishrane. Iako podaci o sastavu ljudskog mikrobioma potiču sa kraja 19. veka sistematske studije odnosa mikrobioma i domaćina (čoveka) novijeg su datuma prvenstveno zbog napretka analitičkih laboratorijskih tehnika.
Da li lekovi utiču na sastav mikrobioma? Da li mikrobiom može uticati na deotvornost lekova?
Novo područje istraživanja – farmakomikrobiomika proučava odnos mikrobioma i lekova mogla bi da objasni različitosti u odgovoru pacijenata na primenjenu terapiju. Ljudski mikrobiom može biti pod uticajem ili uticati na oralno uzete lekove. Oralno uzeti lekovi putuju kroz digestivni trakt i dolaze do tankog creva gde se apsorbuju u krvotok. Mikroorganizmi u gastrointentinalnom traktu mogu ih aktivirati, inaktiviraiti ili čak modifikovati u toksične metabolite. Na ovaj način dolazi do poremećaja u bioraspoloživosti koja može uticati na tok i ishod lečenja. Najčešće korišteni lekovi, takođe, utiču na broj i raznolikost mikroorganizama mikrobioma i posledično na varenje, sintezu vitamina…
Uticaj mikrobioma na terapiju bolesti srca i krvnih sudova
Ishrana koja je bogata visoko preređenom hranom povećava rizik za nastanak kardiovaskularnih bolesti, ali isto tako je direktno povezana sa disbiozom odnosno poremećajem crevnog mikrobioma.
Da li mikrobioma može uticati na efikasnost terapije Amlodipinom i Nifedipinom
Amlodipin i nifedipin su blokatori kalcijumovih kanala koji se koriste u lečenju povišenog krvnog pritiska. Crevni mikroorganizmi rekacijom oksidacije ih razlažu u neaktivne metabolite koji se zatim izlučuju stolicom.
Kliničkim studijama dokazane su neke situacije koje mogu uticati na bioraspoloživost i terapijsko dejstvo ovih lekova.
Pokazano je da uporedno davanje antibiotika smanjuje dejstvo mikrobioma creva i tako povećava koncentraciju amlodipina u krvi.
Zaključak ove studije je da je neophodno obratiti pažnju na nastanak hipotenzije kao neželjenog dejstva povećane koncentracije amlodipina.
Zanimljive rezultate dala je studija koja je ispitivala moguće efekte nadmorske visine na hipoksiju i posledično na raznovrsnost i aktivnost crevnog mikrobioma. Primećeno je smanjenje broja gram negativnih bakterija roda Enterobacteriaceae koje su deo fiziološkog mikrobioma i odgovorne za metaboličku razgradnju nifedipina.
Ovaj nalaz je od značaja za osobe koje putuju često menjajući nadmorsku visinu jer se na taj način povećava bioraspoloživost nifedipina i povećava mogućnost nastanka neželjenih dejstava.
Uticaj mikrobioma na efikasnost Dilitiazema
Dilitiazem je blokator kalcijumovih kanala koji se koristi u lečenju povišenog krvnog pritiska i angine pektoris. Lek se razlaže u jetri na dva aktivna metabiolita desacetildiitiazem i desmetildilitiazem.
Pokazano je da mikroorganizam iz crevnog mikrobioma Bacteroides thetaiotaomicron poseduje enzime kojima može razložiti dilitiazem u metabolite.
Ovaj mikroorganizam koristi iste enzime kojma razlaže određene šećere kao deo normalnog procesa varenja. Nije jasno dokazano koliko crevni mikrobiom utiče na dejstvo dilitiazema na krvni prisak i i puls, ali je jasno da na koncentracije leka i njegovih metabolita u serumu utiče prisustvo Bacteroides thetaiotaomicron.
Uticaj Asprina na mikrobiom
Kafa utiče na crevni mikrobiom i to je naročito pokazano za aspirin.
Kafa utiče na biodiverzitet crevnog mikrobioma povećavajući broj mikroorganizama iz rodova Lactobacillaceae i Muribaculaceae, a smanjujući broj onih iz rodova Proteobacteria, Helicobacteriaceae i Bacteroidacea.
Mikrobiom creva hidrolizira aspirin u jonizovani oblik čija je apsorpcija slabija u tankom crevu.
Kako kafa utiče na aktivnost mikrobioma creva ona dovodi do povećanja koncentracije nejonizovane forme leka koja ima bolju apsorpciju u crevima.
Delovanjem na crevni mikrobiom aspirin ispoljava zaštitno dejstvo kod kolorektalnog karcionoma. Rezultati šestonedeljne studije su pokazali povećanje broja mikroorganizama roda Akkermansia koji se povezuju sa boljim imunim odgovorom i boljom progonozom bolesti.
Uticaj mikrobioma na terapiju Statinima
Statini su grupa lekova koja inhibira enzim za sintezu holesterola prisutan kod ljudi i nekih bakterija kao što su Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium.
Neki crevni mikroorganizmi, uključujući i Lactobacillus i Bifidobacteriumm koji su u širokoj upotrebi kao probiotici su važni izvor enzima koji vrše hidrolizu žučnih soli.
Žučne soli se sintetišu u jetri iz holesterola i zatim ih metaboliše crevni mikrobiom u razne derivate. Derivati žučnih soli se zatim ponovo apsorbuju i metabolišu u jetri i učestvuju u procesu varenja hrane i zaštiti od štetnih mikroorganzama kao što je Clostridium difficile. Obzirom da je LDL holesterol u obrnutom odnosu sa koncentracijom cirkulišućih žučnih soli pretpostavka je da se dejstvo statina u snižavanju nivoa holesteraola zasniva i na aktivnosti ovih bakterija.
Lovastatin je jedinstven među statinima jer je za njegovo pretvaranje u aktivnu formu neophodno da bude metabolisan od strane crevnog mikrobioma. Pokazano je da korišćenje antibiotika koje dovodi do poremećaja mikrobioma može smanjiti koncentraciju aktivnih metabolita lovastatina i do 60%.
Digoksin
Digoksin se koristi za lečenje fibrilacije atrijuma i srčane slabosti. Pokazano je da bakterija Eggerthella lenta vrši redukciju digoksina u njegov neaktivni metabolit. U slučajevima primene antibiotika izostaje ova redukcija i može doći do povećanja koncentracije digoksina u cirkulaciji.
Varfarin
Varfarin je antikoagulant i antagonist vitamina K. Lek je sa malom terapijskom širinom i neophodno je praćenje dejstva leka.
Mikroorganizmi Escherichia coli i Shigella imaju značajnu ulogu u biosintezi menakvinona ili vitamina K2.
Osobe sa većom količinom ovih mikroorganizama u crevnom mikrobiomu imaju veće doze vitamina K i time slabiji odgovor na terapiju varfarinom. Nasuprot ovome, Enterococcus iz crevnog mikrobioma se povezuje sa nižim koncentracijama vitamina K i boljim odgovorom na terapiju.
Amiodaron
Amiodaron se koristi za lečenje ventrikularne tahikardije i fibrilacije i kao i vafarin ima usku terapijsku širinu. Pokazano je da neki probiotski sojevi E coli mogu povećati 1,5 puta koncentraciju leka u odnosu na neprobiotske sojeve ove bakterije što takođe ukazuje na značaj balansa u sastavu mikrobioma.
