GLP-1 lekovi su prvo razvijeni za lečenje dijabetesa tipa 2, zatim su promenili način na koji pristupamo lečenju gojaznosti, a danas se istražuju i u čitavom nizu drugih bolesti.
Najnovija istraživanja pokazuju da priča o ovim lekovima više nije samo priča o apetitu, šećeru u krvi i kilogramima. Sve je više dokaza da kod određenih pacijenata mogu imati značajan uticaj na zdravlje srca, bubrega, jetre i probleme povezane sa gojaznošću, poput apneje u snu.
Istovremeno, istražuju se i njihove moguće uloge u bolestima mozga, zavisnostima i drugim oblastima medicine. Tu je, međutim, važno napraviti jasnu razliku između onoga što je već dokazano u velikim kliničkim studijama i onoga što za sada predstavlja samo zanimljiv pravac istraživanja.
Srce: jedna od najvažnijih potvrda koristi
Jedan od najvažnijih trenutaka u istraživanju GLP-1 lekova bila je SELECT studija. Ona je pokazala da semaglutid u dozi od 2,4 mg jednom nedeljno smanjuje rizik od srčanog i moždanog udara, kao i smrti usled kardiovaskularnih bolesti, kod osoba sa prekomernom telesnom masom ili gojaznošću koje već imaju kardiovaskularnu bolest – čak i kada nemaju dijabetes.
Tokom studije, neki od ovih ozbiljnih kardiovaskularnih događaja zabeleženi su kod 6,5% pacijenata koji su primali semaglutid i kod 8% pacijenata koji su primali placebo.
Ovo je promenilo način na koji se gleda na lečenje gojaznosti. Gubitak kilograma više nije samo pitanje izgleda ili bolje regulacije šećera u krvi. Kod određenih pacijenata, lečenje gojaznosti može doprineti i smanjenju rizika od ozbiljnih kardiovaskularnih komplikacija (srčani i moždani udar…).
Bubrezi: može li GLP-1 terapija usporiti njihovo propadanje?
Bubrezi su jedan od organa koji mogu biti ozbiljno oštećeni kod osoba sa dijabetesom tipa 2.
FLOW studija pokazala je da semaglutid može usporiti pogoršanje funkcije bubrega kod pacijenata koji već imaju dijabetes tipa 2 i hroničnu bolest bubrega. Kod osoba koje su primale semaglutid ređe je dolazilo do ozbiljnog pogoršanja bolesti bubrega, a zabeležena je i manja učestalost smrti od kardiovaskularnih bolesti.
Ovo je posebno važno jer se dijabetes, gojaznost, povišen krvni pritisak, bolesti srca i oštećenje bubrega često javljaju zajedno. Najnoviji podaci zato pokazuju da korist GLP-1 terapije kod određenih pacijenata može biti mnogo šira od same regulacije šećera u krvi i smanjenja telesne mase.
Masna jetra: jedno od najvažnijih novih područja istraživanja
Masna bolest jetre veoma je česta kod osoba sa gojaznošću, insulinskom rezistencijom i dijabetesom tipa 2. Kod nekih ljudi ona može napredovati do zapaljenja i stvaranja ožiljnog tkiva u jetri, što vremenom može dovesti do ozbiljnog oštećenja ovog organa.
Upravo zato su rezultati novijih istraživanja GLP-1 i srodnih lekova privukli veliku pažnju.
Tirzepatid je u SYNERGY-NASH studiji pokazao da kod dela pacijenata može dovesti do povlačenja znakova zapaljenskog oblika masne bolesti jetre, bez dodatnog pogoršanja ožiljnih promena u jetri.
I semaglutid je u velikoj studiji faze 3 pokazao povoljne rezultate kod osoba sa MASH-om, odnosno težim oblikom metabolički povezane masne bolesti jetre.
Ovi rezultati su važni jer za masnu bolest jetre dugo nije postojalo mnogo efikasnih terapijskih mogućnosti. Istovremeno, oni još jednom pokazuju koliko su gojaznost, dijabetes, insulinska rezistencija i zdravlje jetre međusobno povezani.
Apneja u snu: kada mršavljenje menja i tok bolesti
Tirzepatid je u SURMOUNT-OSA studijama ispitivan kod osoba koje imaju gojaznost i umerenu do tešku opstruktivnu apneju u snu – stanje u kojem tokom spavanja dolazi do ponavljanih prekida ili značajnog smanjenja disanja.
Rezultati su pokazali da je kod pacijenata koji su primali tirzepatid došlo do značajnog smanjenja broja prekida disanja tokom sna. Istovremeno su izgubili telesnu masu, imali manje perioda sa sniženim nivoom kiseonika tokom noći i poboljšanje nekih drugih pokazatelja zdravlja.
Ovo je važno jer apneja u snu nije samo problem hrkanja i dnevnog umora. Ona je povezana sa većim rizikom od povišenog krvnog pritiska, srčanih bolesti i drugih zdravstvenih problema.
Kod osoba kod kojih je gojaznost jedan od važnih uzroka ili faktora koji pogoršavaju apneju, značajan gubitak telesne mase može zato uticati i na samu težinu bolesti.
Da li su svi GLP-1 lekovi jednako efikasni?
Ne. Lekovi koji se često zajedno nazivaju „GLP-1 lekovima“ ne deluju svi na potpuno isti način.
Semaglutid deluje na GLP-1 receptor, dok tirzepatid istovremeno deluje na GIP i GLP-1 receptore. Zbog toga se tirzepatid preciznije opisuje kao dualni GIP/GLP-1 receptor agonista.
Direktna studija koja je upoređivala ova dva leka kod osoba sa gojaznošću pokazala je veći prosečan gubitak telesne mase uz tirzepatid nego uz semaglutid.
To, međutim, ne znači da je jedan lek najbolji izbor za svakoga.
Semaglutid ima veoma snažne dokaze o kardiovaskularnoj koristi kod određenih grupa pacijenata, dok tirzepatid u proseku može dovesti do većeg gubitka telesne mase. Izbor terapije zavisi od zdravstvenog stanja pacijenta, cilja lečenja, drugih bolesti, podnošljivosti, dostupnosti i procene lekara.
Drugim rečima, pitanje nije samo: „Koji lek najviše skida kilograme?“, već: „Koji lek je najbolji izbor za konkretnog pacijenta?“
Dolaze lekovi nove generacije
Istraživanja se ne zaustavljaju na semaglutidu i tirzepatidu.
Jedan od najzanimljivijih lekova nove generacije je retatrutid. Za razliku od semaglutida, koji deluje na jedan receptor, i tirzepatida, koji deluje na dva, retatrutid istovremeno deluje na tri hormonska sistema – GIP, GLP-1 i glukagonske receptore.
U ranim kliničkim istraživanjima pokazao je veoma veliko smanjenje telesne mase, ali još uvek nije deo standardne terapije i potrebna su dodatna istraživanja njegove dugoročne efikasnosti i bezbednosti.
Razvijaju se i novi lekovi koji bi mogli da se uzimaju oralno, kao i različite kombinovane terapije.
Sve to pokazuje u kom pravcu ide lečenje gojaznosti: od lekova koji deluju na jedan hormonski put ka terapijama koje istovremeno utiču na više mehanizama koji regulišu glad, sitost, potrošnju energije i metabolizam.
Mozak i Alchajmerova bolest: velika očekivanja, ali i važna lekcija
GLP-1 receptori postoje i u mozgu, pa se već godinama istražuje mogućnost da lekovi koji deluju na njih utiču na neuroinflamaciju, iskorišćavanje glukoze u mozgu i funkcionisanje nervnih ćelija.
Zbog toga su postojala velika očekivanja da bi GLP-1 lekovi mogli imati ulogu i u lečenju Alchajmerove bolesti.
Međutim, klinička istraživanja su pokazala koliko je važno ne donositi zaključke prerano. Iako su laboratorijski i raniji podaci bili zanimljivi, semaglutid u velikim kliničkim ispitivanjima nije pokazao da može da uspori napredovanje Alchajmerove bolesti.
To ne znači da je istraživanje veze između metabolizma i zdravlja mozga završeno. Naprotiv, ona ostaje veoma važna. Ali trenutno GLP-1 lekovi nisu terapija za Alchajmerovu bolest.
Ovo je dobar primer kako medicina napreduje: zanimljiv biološki mehanizam i obećavajući rani rezultati moraju biti potvrđeni u velikim studijama na pacijentima.
Karcinom: šta za sada znamo?
Jedna od čestih briga pacijenata jeste pitanje da li GLP-1 lekovi povećavaju rizik od karcinoma.
Dosadašnja istraživanja ne pokazuju povećanje ukupnog rizika od malignih bolesti kod korisnika ovih lekova. Pojedine studije čak ukazuju na mogućnost manjeg rizika od nekih karcinoma povezanih sa gojaznošću.
Jedno od mogućih objašnjenja jeste da značajno smanjenje telesne mase, bolja regulacija insulina i smanjenje hronične upale mogu povoljno uticati na faktore koji učestvuju u razvoju pojedinih malignih bolesti.
Ipak, karcinomi se razvijaju tokom mnogo godina, pa su za konačne odgovore potrebna dugoročna praćenja.
Zato je najpoštenije reći: dosadašnji podaci su uglavnom umirujući, ali se istraživanja nastavljaju.
Najvažnija nedoumica: koliko dugo treba koristiti terapiju?
Jedno od najvećih pitanja danas nije samo kako započeti GLP-1 terapiju, već šta raditi kada osoba dostigne željenu telesnu masu.
Studije pokazuju da se nakon prekida terapije kod velikog broja pacijenata deo izgubljenih kilograma postepeno vraća.
To nije znak da je osoba „zavisna od leka“. Gojaznost je hronična bolest, a organizam nakon gubitka telesne mase aktivira biološke mehanizme koji povećavaju glad i podstiču vraćanje prethodne težine.
Zbog toga se terapija gojaznosti sve više posmatra kao dugoročno lečenje.
Kod nekih pacijenata može se razmatrati prilagođavanje terapije nakon dostizanja ciljne telesne mase. Međutim, takozvano mikrodoziranje ili samostalno produžavanje razmaka između doza za sada nisu standardni režimi zasnovani na dovoljno kvalitetnim kliničkim dokazima.
Jedno od važnih pitanja budućih istraživanja zato glasi: koja je najmanja terapija potrebna da bi pojedinačni pacijent dugoročno održao postignutu telesnu masu i zdravstvene koristi?
Šta najnovija istraživanja zaista menjaju?
Možda najveća promena nije u samim lekovima, već u načinu na koji posmatramo gojaznost.
Dugo se lečenje gojaznosti svodilo na savet: manje jedite i više se krećite. Danas znamo da je regulacija telesne mase mnogo složenija i da u njoj učestvuju hormoni, mozak, creva, genetika, metabolizam i brojni drugi faktori.
Najnovija istraživanja pokazuju da kod odgovarajućih pacijenata GLP-1 i srodni lekovi mogu doneti koristi koje prevazilaze broj kilograma na vagi. Mogu smanjiti rizik od ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, usporiti pogoršanje bolesti bubrega i poboljšati neka stanja koja su direktno povezana sa gojaznošću.
Istovremeno, nisu sve nade potvrđene. Neke oblasti, poput Alchajmerove bolesti, pokazale su da obećavajući mehanizam nije dovoljan da bi lek zaista postao efikasna terapija.
Upravo je to možda i najvažnija poruka najnovijih istraživanja: GLP-1 lekovi imaju veliki potencijal, ali njihovu stvarnu vrednost treba procenjivati na osnovu kvalitetnih kliničkih dokaza, a ne na osnovu senzacionalnih naslova.
Zaključak
GLP-1 lekovi su počeli kao terapija za dijabetes, zatim su promenili lečenje gojaznosti, a danas menjaju način na koji razumemo čitav niz bolesti povezanih sa metabolizmom.
Njihov značaj više se ne meri samo kilogramima. Kod određenih pacijenata koristi mogu obuhvatiti zdravlje srca, bubrega, jetre i poboljšanje bolesti koje su povezane sa gojaznošću.
Ali ovi lekovi nisu čudotvorni i nisu odgovor na svako zdravstveno pitanje.
Najvažniji zadatak medicine sada je da utvrdi ko od njih ima najveću korist, koliko dugo terapija treba da traje, kako sačuvati postignute rezultate i kako dugoročno obezbediti najbolji odnos koristi i rizika.
Jedno je, ipak, već jasno: GLP-1 lekovi su promenili mnogo više od načina na koji lečimo višak kilograma. Promenili su način na koji razmišljamo o gojaznosti kao bolesti.
Reference
- Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Gaal LV, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med. 2023;389(24):2221-2232. doi:10.1056/NEJMoa2307563.
- Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;390:1096-1111. (FLOW Trial).
- Loomba R, Harrison SA, Anstee QM, Sanyal AJ, et al. Tirzepatide for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with liver fibrosis. N Engl J Med. 2024;391:299-310. doi:10.1056/NEJMoa2401943.
- Sanyal AJ, Newsome PN, Anstee QM, et al. Phase 3 trial of semaglutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis with fibrosis. N Engl J Med. 2025. doi:10.1056/NEJMoa2413258.
- Malhotra A, Grunstein RR, Catcheside P, et al. Tirzepatide for the treatment of obstructive sleep apnea and obesity. N Engl J Med. 2024;391:1193-1205. doi:10.1056/NEJMoa2404881.
- Aronne LJ, Horn DB, le Roux CW, et al. Tirzepatide as compared with semaglutide for the treatment of obesity. N Engl J Med. 2025;393. doi:10.1056/NEJMoa2416394.
- Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-hormone-receptor agonist retatrutide for obesity — a phase 2 trial. N Engl J Med. 2023;389:514-526. doi:10.1056/NEJMoa2301972.
- Holst JJ, Müller TD, Drucker DJ. GLP-1 receptor agonists: expanding therapeutic indications beyond diabetes and obesity. Nat Rev Drug Discov. 2024. (pregledni rad o budućim pravcima razvoja GLP-1 terapije)
