Pompeova bolest. Svi aspekti Pompeove bolesti u kliničkoj praksi

Šta je Pompeova bolest?

Glikogen je razgranati polimer glukoze uskladišten uglavnom u jetri i skeletnim mišićima, koji snabdeva glukozom krvotok tokom perioda gladovanja, kao i mišićne ćelije tokom kontrakcije. Sinteza glikogena zahteva niz reakcija, koje uključuju ulazak glukoze u ćeliju preko transportera, fosforilaciju glukoze, izomerizaciju, formiranje kratkog polimera, produžavanje polimera i grananje. U slučaju potrebe za glukozom, vrši se razgradnja glikogena, pomoću glikogen fosforilaze i enzima razgranavanja. U lizozomima, razgradnju glikogena katalizuje alfa glukozidaza (kisela maltaza). Potom, sistem glukoza 6-fosfataza katalizuje defosforilaciju glukoza 6-fosfata u glukozu, što je neophodan korak da slobodna glukoza napusti ćeliju. ^{1, 2, 3}

Hereditarne bolesti metabolizma glikogena nazivaju se glikogenoze. U zavisnosti od zahvaćenog tkiva, glikogenoze mogu biti jetrene, mišićne ili generalizovane. Pompeova bolest (PB) je generalizovana glikogenoza, označena kao glikogenoza tipa 2. PB je autozomno recesivno nasledno oboljenje uzrokovano mutacijom u genu GAA, koji kodira alfa glukozidazu (kiselu maltazu). ⁴

Pompeova bolest je retka bolest. Prema podacima dobijenim iz neonatalnog skrininga, prosečna prevalencija PB je 1 na 18702 novorođenih, odnosno oko 53 slučaja na milion. Ovaj broj osciluje od 1 na 165000 testiranih novorođenčadi u Njujorku (6 na milion), do 1 na 4400 u Mađarskoj (227 na milion). ^{5, 6}

Smanjena aktivnost alfa glukozidaze je odgovorna za intralizozomalno skladištenje glikogena u svim tkivima, posebno u skeletnom i srčanom mišiću. Progresivno skladištenje glikogena u lizozomima je odgovorno za oštećenje njihovih membrana. Ovo dovodi do disperzije materijala iz lizozoma u citoplazmu uz oštećenje mišićnih kontraktilnih jedinica, kao i drugih struktura ćelije. ^{3, 4, 7}

Pompeova bolest – Genetička osnova

Epidemiološke studije pokazuju da svaka 75. osoba ima jednu mutiranu kopiju gena GAA. Osobe sa jednom funkcionalnom i jednom mutiranom kopijom ovog gena imaju smanjenu aktivnost enzima alfa glukozidaze, ali ipak dovoljnu aktivnost za normalno razlaganje glikogena u lizozomima. Ove osobe su klinički zdrave. ⁸

Neurološki simptomi Pompeove bolesti u pedijatrijskoj populaciji

Infantila forma Pompeove bolesti (I-PB) je ređa – čini samo 20% svih pacijenata sa PB. Ova forma se javlja kada je enzimska aktivnost alfa glukozidaze <1%. Bolest počinje u prvim danima ili prvim mesecima života. Karakteriše je hipotonija (najpre vratnih mišića i mišića osovine tela), generalizovana progresivna slabost mišića, rana respiratorna insuficijencija, česte respiratorne infekcije, pneumonija, atelektaze pluća, otežano hranjenje, hipertrofična kardiomiopatija, makroglosija, hepatomegalija i nenapredovanje u telesnoj masi. Pacijenti imaju povišene vrednosti kreatin kinaze u serumu. Prirodni tok je takav da se bolest završava smrtnim ishodom u prvoj godini života. ^{9, 10, 11}

Pompeova bolest kod dece posle prve godine života i kod adolescenata se praktično ne razlikuje od A-PB. Pacijenti imaju udno-pojasnu mišićnu slabost, hiperCKemiju i respiratornu insuficijenciju, koju mogu da prate infekcije i apneje u spavanju. Pacijenti mogu imati i deformitete kičmenog stuba, sindrom rigidne kičme, krilaste lopatice, a ređe i miopatski izraz lica, disfagiju, pseudohipertrofiju mišića listova nogu. Pacijenti se često žale na mijalgije i lošu toleranciju fizičke aktivnosti. Kardiološki znaci bolesti su retki. ¹²

Klinička slika adultne forme Pompeove bolesti

Adultna forma bolesti (A-PB) nije poseban entitet u odnosu na infantilnu formu bolesti, već se od nje razlikuje samo po sporijoj akumulaciji glikogena unutar lizozoma, što objašnjava kasni nastanak promena u skeletnom mišićnom tkivu i drugim tkivima. A-Pompeova bolest je češća i javlja se kada je enzimska aktivnost alfa glukozidaze 1-30% u odnosu na normalu.

Početak bolesti je posle prve godine života, ali se može javiti čak i u kasnom adultnom periodu. Od velike je važnosti prepoznavanje ranih simptoma bolesti. Pacijenti pre jasnog ispoljavanja fenotipa A-PB mogu imati: sporo progresivno ograničenje u hodu, difuzne mijalgije, grčeve u mišićima, netoleranciju na vežbanje, česte padove, ponavljajuće plućne infekcije, otežano disanje pri naporu, jutarnje glavobolje, dnevnu pospanost, gubitak telesne težine, poteškoće pri gutanju, poremećaje srčanog sprovođenja, gubitak sluha itd.

Manifestovanu bolest karakteriše različit stepen slabosti proksimalnih, trupnih i respiratornih mišića i hiperCKemija (do 2000 IU/L). Tipična klinička slika se ogleda u zahvaćenosti skeletnih mišića sa znacima slabosti mišića karličnog pojasa (prvenstveno glutealnih mišića), natkolenih mišića (prvenstveno primicača natkolenica) i mišića kičmenog stuba. Zbog toga pacijenti imaju gegajući hod, otežano ustajanje iz čučnja i sedećeg položaja, lumbalnu hiperlordozu sa skoliozom i otežano ustajanje iz ležećeg položaja. Rana slabost dijafragme i pomoćnih mišića za disanje je karakterističan znak PB. Najpre se ispoljava kao ortopneja i dispneja pri naporu. Slabost mišića po skapulo-peronealnom obrascu može biti ređi oblik prezentacije bolesti.

Ređe se sreću i sledeći mišićni simptomi: ptoza, slabost mimike, disfagija, slabost antefleksora vrata, makroglosija, slabost jezika, krilasta skapula, sindrom rigidne kičme, lumbalna hiperlordoza, skolioza, lumbalni bolni sindrom, pseudohipertrofija listova, zamor, mijalgije i krampi. Kod pacijenata mogu biti prisutni i znaci multisistemske afekcije: poremećaji srčanog sprovođenja, aritmije, hipertrofija leve komore, aneurizma a. basilaris, torakalne aorte i a. cerebri mediae, nagluvost, povišene transaminaze, gastroezofagealni refluks, svakodnevno povraćanje, postprandijalno bućkanje, bol u trbuhu, hronična dijareja, inkontinencija stolice i mokrenja. A-PB ima sporo progresivan tok, a životni vek pacijenata je skraćen. ^{13, 10, 14, 15}

Diferencijalna dijagnoza Pompeove bolesti

Simptomi i znaci Pompeove bolesti su raznoliki i preklapaju se sa mnogim drugim bolestima. U diferencijalnoj dijagnozi I-PB dolaze u obzir sve bolesti koje daju sindrom mlitavog odojčeta. Glavna diferencijalna dijagnoza A-PB su udno-pojasne i druge mišićne distrofije, druge glikogenoze, posebno one koje zahvataju mišiće, različite metaboličke miopatije, spinalna mišićna atrofija kasnog početka, kongenitalne miopatije i kongenitalni mijastenični sindromi. Od stečenih bolesti treba razmišljati pre svega o miozitisima i mijasteniji gravis. ^{16, 17, 18}

Pompeova bolest – Značaj ranog otkrivanja i dijagnoza

S obzirom na to da je Pompeova bolest lečivo oboljenje, rana dijagnoza je značajna sa ciljem sprečavanja ireverzibilnog oštećenja mišića. Prema podacima iz 2013. godine, prosečno vreme kašnjenja dijagnoze kod infantilne forme je bilo oko mesec i po dana, a kod pacijenata sa kasnim početkom

6 do 13 godina. Razlozi za kašnjenje su činjenica da se radi o retkoj bolesti varijabilnog fenotipa čiji se simptomi i znaci preklapaju sa drugim bolestima. Takođe, u različitim zemljama nisu jednake dijagnostičke mogućnosti. ^{19, 20, 21}

Prvi korak u dijagnostici Pompeove bolesti je prepoznavanje kliničkih simptoma i znakova bolesti koji su opisani u prethodnim poglavljima. Magnetna rezonanca može pomoći u dijagnostici s obzirom na karakterističan obrazac zahvaćenosti mišića kod PB. Elektromiografski se nalazi miopatski obrazac u proksimalnim mišićima, ali je moguće i prisustvo spontane aktivnosti u vidu fibrilacija, kao i miotona izbijanja koja se najpre nalaze u paraspinalnoj muskulaturi. Interesantno je da pacijenti sa PB nikada nemaju kliničke znakove miotonije. Nakon postavljanja sumnje na Pompeovu bolest, može se odrediti aktivnost enzima alfa glukozidaze u različitim tkivima, a najlakše u suvoj kapi periferne krvi.

Definitivna potvrda dijagnoze je genetička i podrazumeva sekvenciranje čitavog GAA gena. Identifikacija mutacije u genu GAA na oba alela ukazuje na prisustvo autozomno recesivne PB. Sve češća situacija je da se mutacije u GAA genu detektuju u okviru analize panela gena za mišićne bolesti ili u okviru sekvenciranja čitavog egzoma. ^{7, 22}

Literatura:

Adeva-Andany MM, González-Lucán M, Donapetry-García C, Fernández-Fernández C, Ameneiros-Rodríguez E. Glycogen metabolism in humans. BBA Clinical 2016;5:85-100.
Griggs RC, Mendell JR, Miller RG. Evaluation and treatment of myopathies. Philadelphia 1995.
Hannah WB, Derks TGJ, Drumm ML, Grünert SC, Kishnani PS, Vissing J. Glycogen storage diseases. Nat Rev Dis Primers 2023;9(1):46.
Peruzzo P, Parvan E, Dadis A. Molecular genetics of Pompe disease: a comprehensive overview. Ann Transl Med 2019; 7(13):278.
Colburn R, Lapidus D. (February 21–26, 2023). „1:18,702_A robust projection of Pompe Disease Birth Prevalence based on >11.7 million newborns screened“. Poster presented at WORLDSymposium 2023.
Sawada T, Kido J, Nakamura K. Newborn Screening for Pompe Disease. Int J Neonatal Screen 2020;6:31.
Taverna S, Cammarata G, Colomba P, Sciarrino S, Zizzo C, Francofonte D, et al. Pompe disease: pathogenesis, molecular genetics and diagnosis. Aging 2020;12:15.
https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=GAA
Angelini, Marozzo, Pegoraro, Sacconi. Diagnostic challenges in metabolic myopathies. Expert Rev Neurother 2020;20(12):1287-98.
Meena, Raben. Pompe Disease: New Developments in an Old Lysosomal Storage Disorder. Biomolecules 2020;10(9):1339.
https://agsd.org.uk/wp-content/uploads/2019/04/infantile-pompe-guide.pdf
Schüller A, Wenninger S, Strigl-Pill N, Schoser B. Toward deconstructing the phenotype of late-onset Pompe disease. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2012;160C(1):80-8.
Labella B, Cotti Piccinelli S, Risi B, Caria F, Damioli S, et al. A Comprehensive Update on Late-Onset Pompe Disease. Biomolecules 2023;13:1279.
Pfeffer G, Povitz M, Gibson GJ, Chinnery PF. Diagnosis of muscle diseases presenting with early respiratory failure;J Neurol 2015;262:1101-14.
Advances in diagnosis and management of Pompe disease;J Mother Child 2020; 24(2):3-8.
Gragnaniello V, Pijnappel PWWM, Burlina AP, In’t Groen SLM, Gueraldi D, Cazzorla C, Maines E, Polo G, Salviati L, Di Salvo G, Burlina AB. Newborn screening for Pompe disease in Italy: Long-term results and future challenges. Mol Genet Metab Rep 2022;33:100929.
Bay LB, Denzler I, Durand C, Eiroa H, Frabasil J, Fainboim A, Maxit C, Schenone A, Spécola N. Infantile-onset Pompe disease: Diagnosis and management. Arch Argent Pediatr 2019;117(4):271-278.
Yüce IT, Köken AA, Teke KP, Özer E, Sarı İ. A challenging etiology of myopathy: The late-onset Pompe disease. Eur J Rheumatol 2023;10(1):26-28.
Kishnani PS, Amartino HM, Lindberg C, Miller TM, Wilson A, Keutzer J; Pompe Registry Boards of Advisors. Timing of diagnosis of patients with Pompe disease: data from the Pompe registry. Am J Med Genet 2013;161(10):2431-43.
Dubrovsky A, Corderi J, Karasarides T, Taratuto AL. Pompe disease, the must-not-miss diagnosis: A report of 3 patients. Muscle Nerve 2013;47:594-600.
Toscano, Montagnese F, Musumeci O. Early is better? A new algorithm for early diagnosis in late onset Pompe disease (LOPD). Acta Myologica 2013;32:78-81.
Diaz-Manera J, Walter G, Straub V. Skeletal muscle magnetic resonance imaging in Pompe disease. Muscle Nerve 2021;63(5):640-650.